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警惕中药导致的肝损害
2017-06-19 来源:北京医学会 浏览量:11014

警惕中药导致的肝损害

北京大学第一医院  感染疾病科暨肝病中心  徐京杭

小林是位爱美的姑娘,由于脸上起痘痘而去中医科开了汤药调理。三个星期过去了,小林感到吃饭不香还没力气,去医院查了肝功才发现转氨酶高了,经过一番检查,肝病科医生告诉她得了药物性肝损害,罪魁祸首就是之前她服的中药汤药。小林很不解,原来她的印象里中药可是绝对安全,没有任何毒副作用的,难道她错了吗?

众所周知,某些西药可能导致肝损害。中药是否也有导致肝损害的可能?答案是肯定的,但是这种观点并不被广大群众甚至部分医护人员所认知。在数千年中医药文化熏陶下,很多人在就医时会首选中医中药,其中部分人甚至认为中药是绝对安全的,没有患病只是为了保健调理都可能会服用中药。这种错误观点在很大程度上增加了人们接触中药的机会,而且还容易导致延误病人的诊治。实际上,中药所致肝损害在所有药物性肝损害中所占比例并不低。在应用中药(传统草药)较多的国家(主要是东南亚地区),比如我国和新加坡,都可见到中药导致肝损害的文献报道。在不同的文献报道中,中药所致肝损害在所有药物性肝损害中所占比例有所不同,高者达50.27%,低者4.8%。这与该报道所涉及的时间跨度与地区不同导致代表性不同有关。2007年发表在《中华消化杂志》上的一篇报道显示,在20002005年间全国13个地区16家医院发生的1142例药物性肝损害病例中,中成药和中草药所致者占21.5%245例)。这是近年来研究规模较大的一篇文献,可以看出中药所致肝损害所占比例大约五分之一。

一番沟通后,小林明白了中药也有损害肝脏的风险。她接下来问了第二个问题:既然有风险,是不是所有中药都不能吃了?其实,因噎废食倒也不必。特别需要关注的是那些毒性大危险高的药物,其中既有单味药,也包括包含多味药的中成药和汤药。

较为常见的引起肝损害的单味药包括:雷公藤、何首乌、黄药子、苍耳子、川楝子、五倍子、柴胡、千里光、土三七等。雷公藤常用于抑制免疫抗风湿病,研究者已经建立了雷公藤多苷肝损伤的小鼠模型,而且还有研究者整理了19902010年国内文献报告的雷公藤肝损害的病例,多达185例。何首乌是常用于生发、乌发的一味药材,既有动物肝损害的报道,也有人体肝损害的病例。研究者发现生的何首乌更容易伤肝,不同炮制方法导致了实验动物大鼠的不同结局:七蒸七晒炮制品对大鼠无肝损害。黄药子有软坚散结功效,常用于抗肿瘤,但是毒理学研究证实有肝损害的风险,而且也有导致肝损害的病例报道。苍耳子有通鼻窍的作用,因此常用于鼻病患者,但是苍耳子为有毒植物,其水萃取物对大鼠的肝毒性明确存在,尤其是大剂量长时间应用时伤肝明显。川楝子的肝毒性有动物实验的证实,也有病例报道。研究者建立了五倍子导致肝损伤的小鼠模型。柴胡有退热的功效,过去还被用于治疗肝炎,但是随着研究的深入,人们逐渐认识到其也有肝损害的风险。协和医学院的研究者于2012年发表了关于柴胡毒性研究进展的文章,指出其主要毒性成分为柴胡皂苷和柴胡挥发油,主要靶器官是肝脏。千里光和土三七可以导致肝脏血管损伤。当然药物的毒性也可能通过配伍来改变。比如黑龙江中医药大学研究者报道与黄芪或白芍配伍可以减轻苍耳子毒性。上海中医药大学研究者发现小茴香、广木香可拮抗川楝子的肝毒性,白芍能对抗川楝子导致的肝损伤

常见的引起肝损害的中成药和汤药种类较多,按照所治疗的疾病类别不同,主要包括:

治疗皮肤病的药物:治疗银屑病的中药如克银丸、消银片、消银1号汤剂、复方青黛丸等;治疗白瘫风的药物如白瘫风胶囊、白蚀丸、白复康冲剂及白瘫风1号等。

治疗骨关节病的药物:如壮骨关节丸 、尪痹冲剂

治疗肿瘤的药物:如消核片、增生平片。

还应该注意含了上述单味药的中成药和汤药,比如小柴胡汤、大柴胡汤、逍遥丸等。

三、中药是如何导致肝损害的呢?

中药导致肝损害的机制与其它药物导致肝损害的机制类似,主要包括两类:直接毒性作用和特异质性肝损害。

直接毒性作用机制:药物中包含的一些成分可以直接损害肝脏细胞。这类肝损害发生及其严重程度与药物剂量有明显的相关性,可以被预测,可以复制相应的动物模型。比如雷公藤中的雷公藤多苷、黄药子、柴胡等含有的某些苷类可以导致肝细胞损伤;苍耳子含有的某些毒蛋白类物质可以损伤肝细胞;千里光和土三七中含有的某些生物碱可以导致肝脏血管损伤等。

特异质性肝损害:此类肝损害只发生于某些特异质的个体,难以被预测。特异质包括代谢特异质和免疫特异质,前者主要指个体细胞色素P450药物代谢酶的遗传多态性,后者主要指药物/代谢产物可作为半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原,抗原经抗原呈递细胞加工,激活免疫系统,导致肝损害。

四、中药导致肝损害的临床表现

中药导致肝损害的临床表现缺乏特异性。以肝细胞受损为主者常有乏力、纳差、转氨酶升高等表现,严重者出现黄疸,凝血功能异常。以胆汁淤积为主者可表现为黄疸、皮肤瘙痒、大便颜色变浅和碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)增高。以肝脏血管受损为主者如肝小静脉闭塞病者多表现为突然起病,上腹疼痛、腹胀,肝脏肿大伴压痛,迅速出现腹水,急性期患者往往伴有明显的肝功损害,慢性期可出现肝脏硬化并缩小,脾大、腹水以及食管、胃底静脉曲张或破裂出血等门静脉高压症的表现。另外,伴随过敏反应为者可伴发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大。

五、如何诊断中药导致的肝损害?

中药所致肝损害的诊断与其他药物性肝损害的诊断一样有一定难度。国际上有Danan标准和Maria标准,我国也制定了急性药物性肝损害诊治建议(草案)。这些标准的核心主要关注以下四方面因素。

(1) 用药与肝损害之间存在合理的潜伏期

潜伏期的长短与用药次数及肝脏受损类型有关。比如以肝细胞损害为主者第一次用药后5-90天为潜伏期,而第二次用药者潜伏期缩短为1-15天。对于胆汁淤积为主者第二次用药时潜伏期仍然可以比较长,为1-90天。当然,不同药物还可能有差异。

(2) 停药后肝功能异常指标迅速恢复

这项指标同样因肝脏受损类型不同而有所不同。对于肝细胞损害为主者来说,停药后8天好转超过50%则非常支持药物性肝损害,而对于胆汁淤积为主者停药后180天好转超过50%则非常支持药物性肝损害。

(3) 排除其他病因或疾病所致肝损害

虽然难以避免两种因素同时伤肝的情形,但是还是应该在诊断药物性肝损害之前尽可能排除其他原因,比如各型病毒性肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。

(4)再次用药反应阳性

再次应用同样药物后出现类似肝损害表现,这一条也非常支持诊断。但是为了保护患者利益,有时候难以做到。

在大多数情况下,诊断是否成立要考虑是否符合以上四条。

六、怎么治疗中药导致的肝损害?

与与其他药物性肝损害的治疗一样,治疗中药所致肝损害时,首先要停用致病药物,还要视药物进入机体的方式、剂量、时间及速度,进行催吐、洗胃、导泻、药用炭吸附、利尿等方式促进体内药物清除,必要时需进行血液透析、血液灌流、血浆置换等。

及时给予护肝支持治疗,部分患者也可能需要糖皮质激素。病情严重者可进行人工肝治疗和/或肝移植。

七、如何预防中药导致的肝损害?

积极开展科普宣传使更多人认识到中医药可能存在肝损害的风险,尽可能避免不必要的用药。对于需要用药的患者,作为医护人员,要注意在用药前和用药后全程关注患者的肝脏情况。用药前要了解患者情况,包括其有无基础肝病史,既往用药和目前用药史。尽可能通过正确配伍减少药物的肝毒性。开始用药后要密切观察患者肝功能情况,尤其是在应用那些肝损害风险较高的药物时,以便于及时发现肝损害、及时停药。