2023年度（第九届）北京医学科技奖一等奖项目

项目一：

一、项目基本情况

二、项目简介

过继性免疫细胞疗法治疗实体肿瘤具有巨大发展潜力。然而立项之初（2002年前），免疫细胞治疗技术在国内尚不成熟，缺乏创新研发技术支撑，无以申报药品为标准的规范化工艺制备流程，缺乏前瞻性系统性的临床试验提供免疫细胞治疗的客观循证医学证据。针对上述问题，项目团队依托科技部“十三五”重大新药创制等多项国家重点专项，进行20余载的潜心研究，建立了系统性的免疫细胞治疗技术研发、转化、临床应用研究体系。

项目组立足临床需求，针对肿瘤复杂的免疫微环境不同免疫逃逸机制，设置了非特异性免疫细胞及特异性免疫细胞两条研发管线，实现不同作用机制的免疫细胞研发的全方位布局。（1）突破核心技术难题，获得具有自主知识产权的RAK细胞，并取得首个由医院自主研发细胞制剂的国家药品监督管理局（NMPA）I期临床试验批件，开展新药临床研究审批（IND）注册的RAK治疗经治转移性肾癌的I期临床研究，获得NMPAII期临床试验批件，该成果引领以IND注册的细胞药物临床试验规范快速发展。（2）立足临床需求，先后在多种实体肿瘤中开展了免疫细胞联合手术、化疗、靶向治疗、介入治疗的研究者发起的临床研究（IIT），为恶性肿瘤患者提供新型治疗手段，延长了部分患者的生存期，并为实体肿瘤免疫细胞治疗提供循证医学证据，推动实体瘤免疫细胞治疗规范化进程。（3）针对我国国情，率先研发具有中国特色的乙肝病毒（HBV）相关性肝癌的T细胞受体基因工程T细胞（TCR-T）治疗，步入国内实体瘤特异性免疫细胞治疗原创技术转化的最前沿，为企业提供了大量的科技创新赋能，积极推动免疫细胞技术产品快速落地。（4）集团队优势，进行了一系列创新性研发，包括T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3（Tim-3）封闭RAK细胞，优化HER2-CAR骨架的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞，可控性稳定表达自杀基因的永生化THP1细胞iCasp9（iCasp9-THP1），新型iCasp9-THP1稳定表达HER2-CAR骨架的HER2-CAR单核细胞，原代肿瘤细胞直接诱导富集食管鳞癌特异性TCR-T细胞，EBV抗原肽诱导富集致瘤病毒特异性TCR-T细胞，调节性T（Treg）细胞技术等10项免疫细胞技术，建立免疫细胞创新技术向临床输出的可持续发展体系。

项目代表性10篇论著，累计影响因子160.8分，他引次数1769次。获专利10项，软件著作权1项。独立研发10种免疫细胞，提升了我国免疫细胞自主创新能力；其中，自主研发的RAK细胞及HBVTCR-T细胞免疫细胞已成功向企业转化，转化金额2500余万元，为企业提供了科技创新赋能。获得了NMPA的I期及II期临床试验批件，同时开展了多项IND注册的临床试验及IIT，为更多实体瘤患者带来新型治疗策略；并获得了我国免疫细胞治疗的第一手循证医学证据，体现了细胞治疗技术的中国智慧。同时，培养专业免疫细胞研发及治疗的人才团队共50余人，其中包括国家新世纪百千万人才1人、北京市百名领军人才1人，中科院“百人计划”引进人才1人，北京市科技新星1人，正高级职称晋升5人，副高级职称晋升2人，出站博士后1人，博士毕业生20余人，硕士毕业生20余人，形成了一支全面的人才队伍，推进祖国抗肿瘤事业发展。

项目二：

一、项目基本情况

二、项目简介

心血管疾病是人类的头号杀手，其中心肌病患者占比高，且易进展至心衰。而心衰死亡风险高、治疗难度大、接受治疗成本高、预后差。而心肌炎症和纤维化是心肌病进展至发生心衰及心源性猝死的共同病理学基础，但其定性评估只能通过活检或尸检获得，尚缺乏有效的无创定量的评估方法。而核医学成像因能直接反映心肌中的病理生理过程，有望进行精准定量评估。项目组利用心脏多模态核医学成像技术，取得了系列的创新性成果：

（一）建立靶向心肌病关键靶点核医学成像技术

研究团队前期针对心肌病的关键病理表征，开展多种核医学分子探针在心肌病诊疗中研究。探索了各种分子探针在心肌病诊疗中的作用，为临床无创、可视、量化评估心肌病提供了基础。同时研究团队建立了针对心肌病核医学成像的标准化流程，包括药物标记、成像物理效应、呼吸和心跳运动、植入金属装置伪影、图像重建等各个环节，撰写操作规范和指南。

（二）实现了心肌核医学图像的定量分析方法

项目团队已经初步完成心肌血流定量算法原型开发，可实现SPECT图像和PET图像的心血池感兴趣区的自动勾画、高精度动力学模型函数拟合以及心肌血流量的计算，可根据标准化处理后的动态心肌采样数据完成血流定量和分区，为临床定量评估心肌中病理变化奠定了基础。

（三）采用靶向心肌纤维化的分子探针实现了心肌病患者的危险度分层

研究团队利用⁶⁸Ga-DOTATATE/FAPI PET/CT显像研究，重点靶向心肌病/心衰的共同病理通路—炎症及纤维化。研究队列囊括扩张型心肌病、炎症性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心脏结节病、左室心肌致密化不全、甲状旁腺功能减退性心肌病、免疫检查点抑制剂相关心肌炎，已实现心肌微环境中的炎症与纤维化程度无创可视化，有望取代心肌活检有创操作。

项目组以第一或通讯作者发表相关论文98篇，其中SCI收录论文86篇，包括多篇心血管领域和核医学领域顶级期刊。发表中国专家共识3篇。培养研究生40余名，研究成果在全国 20 余家医疗机构推广应用，产生了良好的社会经济效益。

项目三：

一、项目基本情况

二、项目简介

现代麻醉学已经不仅仅局限于为外科手术的实施提供必要的镇静、镇痛和肌松等条件，更重要的任务是维护围麻醉期各生命器官的生理功能稳定、防治并发症的发生。本项目以临床问题为导向，聚焦减少围麻醉期因素对脑、肺、肾等重要器官功能的损害，构建降低早期并发症和改善远期预后的围麻醉期精准管理体系。

（一）课题的主要技术内容及科学价值

1．在国际上率先通过高质量循证医学证据建立降低围麻醉期脑、肺、肾等器官并发症的精准管理策略

本课题组通过开展10余项大样本（总样本量1万余例）随机对照研究，建立具有国际水平的循证医学证据：①在围术期神经认知功能障碍方面，证实右美托咪定（Lancet 2016；Br J Surg 2020）、硬膜外复合全身麻醉（Anesthesiology 2021）、异丙酚静脉麻醉（Br J Anaesth 2021，2023）和帕瑞昔布镇痛（Anesth Analg 2017）等措施使其发生率降低40％-60％；②在术后肺部并发症方面，证实围术期雾化吸入戊已奎醚使其发生率降低 28.4％（Anesthesiology 2022）；③在急性肾损伤方面，证实术中目标导向性血流动力学管理使其发生趋势降低约 40％(BMC Anesthesiol 2021)。

2．在国际上率先回答了不同麻醉方式和麻醉药物选择对患者远期生存的影响

我们两项分别纳入1802例和1300例受试者、为期5年期随访的多中心随机对照研究证实，硬膜外-全身复合麻醉（与单纯全身麻醉相比）和静脉麻醉（与吸入麻醉相比）未改善老年肿瘤患者的远期生存（Anesthesiology 2021；Br J Anaesth 2023）。我们另外两项分别纳入700例和620例受试者、为期3年随访的随机对照研究结果显示，围术期右美托咪定可能改善老年患者术后2年总生存时间和肿瘤患者无复发生存时间（Ann Surg 2019； J Clin Anesth 2023)。

3．在国际上最早关注硬膜外分娩镇痛对母婴近远期结局的影响

本课题组最早在国际上报告并通过多中心研究验证了硬膜外分娩镇痛伴随产后42天和产后2年抑郁风险降低 40％-50％（Anesth Analg 2014；Eur J Anaesthesiol 2019；J Affect Disord 2021）；并探索了硬膜外分娩镇痛对儿童远期智力发育的影响（Front Public Health 2022）。

4．在国际上最早提出围麻醉期管理影响患者预后的相关致病机制

在国际上最早提出神经炎症反应是导致围术期神经认知障碍的重要机制（Anesthesiology 2007；Ann Neurol 2010）；率先研究氙气和氩气对脑、肺和肾的保护作用（J Am Soc Nephrol 2009）；最早发现麻醉药物可能通过缺氧诱导因子-1a影响癌细胞的恶性行为(Anesthesiology 2013)。

（二）研究成果及推广应用情况

1．在国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目等课题的支撑下，课题组在Lancet、Br J Anaesth、Anesthesiology等期刊发表论著560余篇，其中IF＞9文章16篇，最高他引327次。项目第一完成人H指数为29。

2．执笔中华医学会麻醉学分会专家共识5部；相关成果被写入《现代麻醉学》、《麻醉学》和《危重症医学》教材等；被美国重症医学会和欧洲麻醉学会等5项国际指南引用。

3．近5年参加线上及线下国际性会议10余次、全国性会议20余次，通过开展继教项目培训各级医院医护人员10万余人次。

（三）课题的经济技术指标及社会效益

1．围麻醉期精准化管理体系已在国内至少20余家单位实施，覆盖年手术量共计80余万例。根据测算及文献报告，无并发症的“健康”患者平均住院费用约为3万元，而谵妄和急性肾损伤可使住院费用分别增加24％和 60％。我们的干预措施可使并发症发生风险降低约30％-50％。按照降低术后并发症风险可使住院费用减少 20％的保守估计，本课题成果每年至少可节省医疗支出共计约14亿元。

2．围麻醉期精准化管理体系不仅促进患者康复、使更多的患者可以回归正常生活，还促使社会更重视产后抑郁、帮助产后母亲尽早恢复社会功能，具备重大的社会意义。

项目四：

一、项目基本情况

二、项目简介

血友病是一种由于凝血因子VIII（FVIII）或IX（FIX）缺陷，以致死致残性出血为主要临床表现的遗传性出血性疾病，中国预计有十万病人。如果不接受以预防出血为目的的预防治疗，病人将早年夭折或在进入青春期时残疾，成为家庭和社会的沉重负担。预防治疗通过规律凝血因子输注防控出血，让血友病患儿可以健康成长，是血友病的标准治疗方式。早在70年前，欧美国家就提出的“标准”预防治疗方案并通过推行让血友病孩子回归正常生活，但其因子消耗量巨大，在中国难以开展，导致我国血友病患儿致死致残率高、生活质量差。如何在中国有限条件下开展好预防治疗，成为难点痛点问题.

首都医科大学附属北京儿童医院吴润晖教授带领的儿童血友病多学科团队直击中国血友病诊疗难点痛点，早在2005年就开始了长达近20年的中国儿童血友病预防治疗“中国方案”探索，并通过创新性的系列临床研究，建立了让中国血友病患儿有得治、治得起、治得好，适合中国的特色治疗方案：

1、面对困境，小剂量的破冰：针对中国血友病患者经济负担重、诊疗现状严峻、残疾率高等诸多困境，首次尝试小剂量预防治疗，开启了中国特色预防治疗探索之路；率先牵头进行“儿童方案”全国多中心应用推广，让血友病患儿“告别轮椅，重返校园”。

2、力求提高，个性化的突破：针对“小剂量方案”无法实现“零出血”、无法彻底阻断关节病变进展的不足，率先提出中国特色个体化升阶梯治疗新思路新理论，首次实现血友病治疗与国际并轨。

3、厚积薄发，关键技术创新：针对开展个体化预防治疗缺乏国际认可、“本土化”评判指标的困境，以创新、合作、参与等形式，完成了完整的儿童血友病预防治疗系统评价工具制定，与国际同频；并创新性地提出综合关节出血、关节影像、关节功能的血友病预防治疗的“综合评价体系”概念；创建PK模型及应用软件

4、开花结果，中国方案创建：成功创建整合药代动力学指标及综合评价体系、指导儿童血友病个体化治疗的中国方案：CHIPS研究通过双中心、前瞻性升阶梯个体化预防治疗临床研究，证实个体化预防治疗效果，为个体化预防治疗“中国方案”的建立奠定基础；首都特色重点项目在前一项目基础上，通过单中心、前瞻性研究，完成“中国方案”建立，研究结果与国际同类研究比较，达到了相同的疗效、但极大节约了治疗费用，具有更优的成本效益；LEAPS研究首次多中心、前瞻性临床研究，推广“中国方案”。

基于以上研究成果，本团队共发表论文138篇，SCI论文89篇，累计牵头及参与制定指南及专家共识15篇，获批国家级、省部级、国际合作等各项课题26项，累计科研经费1500余万；培养博士研究生16名，硕士研究生28名；牵头举办全国血友病儿科会议16次；国际报告交流80余次，国内专业学术会议报告500余次，研究成果推广应用至全国多家医院，线上、线下培训各级医师超过10万人次，服务患者超过100万人次，累计节约患儿经济负担过百亿元。

项目五：

一、项目基本情况

二、项目简介

随着人口老龄化加剧，股骨转子间骨折因高致残率和致死率成为全球关注的公共卫生难点。股骨转子间骨折的髓内固定手术具有微创、软组织干扰小、愈合率高等优势，已成为国内外公认的主流治疗方案。本项目基于杠杆重建平衡理论，设计研发了股骨近端仿生髓内钉并成功应用于临床治疗，具备以下特点：

1．科学的理论指导

人体股骨近端骨质结构类似杠杆系统，正常支点位于股骨头中心附近的主要张力和压力骨小梁相交区域，形成内侧力臂短、外侧力臂长的费力杠杆，因此可以承受较大体重并完成各种动作。股骨近端骨折类型与支点位置变化有关，髋部骨折后，正常杠杆结构破坏，支点消失，不能承受任何重量，造成不稳定髋内翻。手术目的是通过内固定系统建立新的杠杆以代替原有杠杆系统。新的内固定系统其支点重建位置越接近解剖生理支点，术后初始稳定性越好。骨折术后的稳定性取决于骨折类型及采用何种固定方式，骨折线位置、内外侧壁完整性与选用的内固定会形成不同结构的杠杆系统，仿生固定应用后将削弱这些因素对骨折术后稳定性的影响。髋部骨折术后其并发症产生的原因是为了达到新的杠杆平衡，不良的内固定结构设计是产生这些并发症的原因。

2．内植物结构仿生

基于杠杆重建平衡理论，股骨近端仿生髓内固定系统（proximal femoral bionic nail，PFBN）由髓内钉主钉、压力螺钉、张力螺钉和远端锁钉组成。通过张力螺钉和压力螺钉分别模拟主要张力骨小梁和主要压力骨小梁，在靠近股骨头区域相交建立新的支点，使重建的杠杆系统更接近生理杠杆结构，同时利用压力螺钉和张力螺钉分担来自股骨头的负重载荷，发挥仿生固定作用。

3．力学性能优异

在实验生物力学研究中，以正常Sawbones复合人工股骨模型（＃3503，左侧）作为对照组，轴向破坏载荷测试的屈服载荷2850N（位移7.8mm）。PFNA（瑞士AO Synthesis）固定股骨转子间骨折模型后轴向破坏载荷测试的屈服载荷1450N（位移10mm）；InterTAN（美国Smith＆Nephew）固定股骨转子间骨折模型后轴向破坏载荷测试的屈服载荷1700N（位移10mm），PFBN固定股骨转子间骨折模型后轴向破坏载荷测试的屈服载荷2650 N（位移10mm）。PFBN的力学性能接近正常人工股骨模型并显著优于PFNA和InterTAN。在计算生物力学研究中，模拟正常股骨和三种髓内钉固定的股骨转子间骨折在3倍体重载荷（2100N）下，PFBN的最大等效应力和最大位移均优于PFNA和InterTAN。

4．临床应用成熟

该临床成果通过多家企业（大博医疗器械有限公司、纳通科技集团、河北瑞鹤医疗器械有限公司、威高骨科等）完成临床转化，并应用于临床治疗，已获得国内多项研究论文报道。PFBN通过微创方式置入，创伤小，提高了股骨转子间骨折内固定后的初始稳定性，改善了内植物与股骨近端应力分布匹配兼容性，实现了患者早期下地负重活动，减少了内植物失效的风险，提升了股骨转子间骨折内固定治疗的成功率。

项目六：

一、 项目基本情况

二、项目简介

非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）病发病率逐年上升，但由于流行特征不明，诊断技术缺乏，耐药问题严重等导致临床上漏诊、误诊率高和治愈率低，亟需研发适宜的NTM诊断技术和治疗方案，并加强相关的基础科研工作。针对上述难题，项目组在国家传染病重大专项等课题的资助下，密切结合临床需求，历时10年集成全国NTM病研究优势团队，在NTM流行特征变异规律、鉴别诊断技术、临床治疗等方面取得了一系列创新性成果：

一、首次揭示我国NTM病流行特征和变异规律，为新技术研发提供基础性数据：团队首次精确界定不同NTM的相对致病能力，建立NTM不同菌种致病性图谱。开展了全国首次大规模前瞻性的分枝杆菌肺病患者流行病学研究，建立了我国第一个依托维度变化的NTM分布图谱，为建立适宜我国推广的NTM诊断产品奠定了重要的理论基础。全球率先绘制了堪萨斯分枝杆菌环境-宿主进化图谱。首次利用遗传学证据证实堪萨斯分枝杆菌通过水源性途径播散，对揭示NTM对人类感染适应性提升的分子机制具有重要价值。

二、首创具有自主知识产权的分枝杆菌菌种鉴定系统（MSI系统）并在全国应用，显著提升患者检出率：团队率先证实既往诊断耐多药结核病的患者中有超过3%的患者为结核和NTM混合感染造成，强调分子诊断在NTM患者诊断中的核心价值。自主开发的“NTM菌种鉴定试剂盒”试剂目前已占全国市场50%以上，覆盖全国200余家医疗机构，近3年创造经济效益达0.35亿元。

三、率先建立了致病性NTM活性药物筛选体系，推广以药敏指导的精准治疗：团队率先开展了我国多种主要致病性NTM的体外耐药谱的研究，特别是针对同种复合群内部各亚种间进行系统的比较，首次发现脓肿分枝杆菌复合群菌种内部耐药特征差异，并且国际上首次报道了脓肿分枝杆菌对阿米卡星的诱导耐药的现象。在国内开发了首项正式注册的NTM药敏检测试剂，产品性能明显优于国际同类产品，产品方案写入国际指南，近3年创造经济效益超1.26亿元，牵头制定了NTM病诊断与治疗指南，显著提高了耐药NTM病患者的治疗成功率。

四、建成全球最大的NTM生物样本库，为遴选新诊断技术和药物提供平台：基于全国19家代表性的医疗机构建立了全国首个NTM监测网络，系统分析了NTM分离的动态变化，目前存储各类NTM样本超过3万份，率先在国内开展NTM药物敏感性的室间质量控制，助推全国6项产品研发注册，为NTM病临床诊断和治疗提供了更多产品储备。

本项目组发表论文83篇，其中SCI 70篇，SCI他引846次。主编国家非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南、规范和共识，惠及500余万就诊患者，产生直接经济效益1.61亿；制订国家非结核分枝杆菌病治疗方案，在全国31个省640个治疗点推广，引领和推进我国耐药结核病诊疗发展。

项目七：

一、 项目基本情况

二、项目简介

本项成果是本协作组自2003年以来围绕富钾低钠盐（下称“低钠盐”）的有效性和安全性先后在我国不同人群开展一系列随机对照研究的结果，包括八项随机对照研究。其中直接采用低钠盐作为干预措施的七项研究总计入组受试者25043人，占全球22项低钠盐随机对照研究入组受试者总数31729人的79%。这八项研究包括：CSSS研究是全世界第一个在社区人群中开展的低钠盐多中心随机双盲对照研究，目的是探索将低钠盐发给家庭用于烹饪这一廉价、简易方法，在社区高血压防治中是否有效、安全、可行。CSSS-2和CSSS-Liaoning将低钠盐用于高血压患者家庭，同时观察低钠盐在高血压和非高血压人群的降血压作用是否不同。CSSS-Tibet首次将低钠盐用于高原牧民高血压防控。长治记者研究，则是首次在普通中老年人群中观察低钠盐的降血压效果，且由非医学人员负责实施。SSaSS研究是迄今全球规模最大（2.1万人）、干预时间最长（5年），且以心脑血管病事件作为主要终点的随机对照研究，为明确低钠盐的健康获益提供了最为重要的科学依据。DECIDE-Salt研究则是迄今唯一没有剔除高钾血症高危人群的低钠盐随机对照研究，对血钾进行连续监测，为明确低钠盐的安全性提供了最为宝贵的科学数据。CRHI研究则是第一个评价价格补贴是否提高低钠盐人群使用率的随机对照研究。

上述系列研究取得如下成果：1.证实低钠盐可显著减少钠摄入量。2.明确了长期使用低钠盐可获得显著的健康效益：首次发现将低钠盐发给社区家庭取代普通盐用于烹饪，即可显著降低血压；经系列随机对照研究证实低钠盐在心血管病高危人群和高血压患者中显著降低血压，在血压正常人群中能够有效预防高血压发生；再经超大规模随机对照研究首次证实长期使用低钠盐显著减少新发脑卒中和主要心血管病事件。此外，还首次报道了低钠盐显著降低中心动脉压和动脉僵硬度，显著降低化验检出低钾血症风险。3.证实了长期使用低钠盐安全性良好：首次经大规模、多中心随机对照研究发现，长期使用低钠盐虽轻度升高血钾，增加化验检出轻中度高钾血症机会，但未见其与临床不良结局关联，不增加临床高钾血症、心源性猝死和非心血管死亡；相反，低钠盐显著减少全因死亡。此外，首次发现低钠盐轻度降低血钠水平，但未增加低钠血症；首次报道钾摄入量与血钾水平在健康人群不关联，在有基础疾病人群仅有弱关联。4.首次证实低钠盐不仅符合成本效果和效用，而且节省社会和个人总花费。5.首次证实使用价格补贴可显著提高人群低钠盐使用率。6.首次提出降低血钠、升高血钾可能是低钠盐发挥其降血压作用的重要机制。

本项目取得的系列成果已经在国内外权威学术期刊发表，受到广泛的关注和认可。本系列研究促进了国内外减盐政策和减盐行动，我国市场低钠盐的销量从无到有，高峰时达39万吨/年，从2011年至2022年，累计销量约237.8万吨，折合6.3亿人食用一年。因食用低钠盐减少的心血管病事件估计累计高达98.9万，减少高血压942.6万。本项成果为高血压和心血管病的防控提供了最具成本效益的防控策略，取得了巨大的经济效益和社会效益。