规范的慢粒治疗需要医保引路

北京协和医院血液科副主任医师    段明辉

慢性粒细胞白血病（简称“慢粒”）在人类认识和征服肿瘤的过程中多次充当“里程碑”的角色.比如人类第一次发现肿瘤与细胞内的两条染色体交叉易位有关，易位产生的BCR/ABL融合基因成为新药设计的“标靶”，由此产生了第一个靶向治疗药物——伊马替尼。

在其他国家，坚持服用伊马替尼的慢性期慢粒患者长期生存率超过90%。然而，我国大多数患者的生存情况并不理想，究其原因，并不是缺少治疗方式，而是在慢粒的治疗中还存在很多误区。

误区1.顽固地选择传统药物和移植

由于经济原因，国内很多患者依然选择羟基脲、干扰素等传统治疗，这类药物可以短期改善患者症状，使血常规恢复正常。但这些药物无法阻止疾病进展和恶化。

除了传统药物治疗，还有一些患者选择异基因移植。诚然，这是彻底根治慢粒的唯一方法，但是，移植的5年生存率在70%左右，远低于伊马替尼等药物的疗效。此外，老年和缺乏供者的患者并不具备移植条件。移植的远期并发症，例如第二肿瘤和慢性移植物抗宿主病，也是不宜将移植作为慢性期慢粒首选治疗的重要原因。

对伊马替尼的疗效缺乏信心也是一些患者选择移植的原因，实际上，只要严格按照医嘱服药，伊马替尼的疗效可以信赖。而且，近年来新一代更为有效的药物层出不穷，即使少部分患者对伊马替尼耐药，也可以换用更为有效的新一代药物，从而获得长期病情稳定。

误区2.盲目用药，忽视定期监测

一位慢粒患者长期服用印度产的伊马替尼，因为血常规恢复正常，误以为病情得到很好的控制。殊不知，这样的药物品质无法保证，疗效有限，甚至可能误导患者，直至病情恶化才悔之莫及。

其实，血常规正常并不能保证疾病长期稳定，只有将BCR/ABL融合基因或者异常染色体降到极低水平才表明病情得到了很好的控制。目前公认，每3个月需要定量检测一次融合基因，每一个时间点都应该达到指定的要求，否则就需要检讨疗效不佳的原因，甚至更改治疗药物。

患者对骨髓穿刺的顾虑是难以坚持定期监测的原因之一。实际上，如果外周血融合基因结果显示疗效满意，不一定需要复查骨髓染色体，也就是说，不是每次基因监测都要做骨髓穿刺。近年来的研究证明，骨髓和外周血融合基因定量检查结果一致，可以相互替代，因此，监测项目有逐渐简化的趋势，仅监测外周血融合基因即可，这样可以减少患者反复骨髓穿刺的痛苦，也可以减少检查成本。当然，如果疗效不佳，骨髓检查必须重复。

误区3.伊马替尼需要终生服药

伊马替尼不能完全清除白血病细胞，因此，多数专家认为需要长期甚至终生服用。但是，由于经济压力和远期并发症，一些患者在获得稳定的深度缓解后中断治疗，结果有相当比例的患者停药后并没有复发。

这种现象使一些专家主动进行停药研究，目前已经明确了一些信息。首先，获得稳定深度缓解的患者中，大约40%可以成功停药而不复发；第二，大多数患者停药后依然复发，因此，停药期间需要密集监测融合基因水平；第三，出现复发的患者，如果及时重新开始原先的药物治疗，几乎都可以恢复到稳定的缓解状态。

成功停药意味着部分患者可以获得临床治愈。这个发现造就了慢粒治疗的全新热点，吸引更多的临床医学专家进一步研究，期望能够早期识别出哪些患者有可能获得停药“治愈”，如何采用更有效的方法增加“治愈”的可能。例如将二代药物推到一线使用，或者联合干扰素等治疗。需要强调的是，目前停药尝试仅限于长期测不到融合基因的患者，需要在有经验的临床医生指导下，每月一次进行密切观察，一旦复发，应该立刻重新开始原有的药物治疗。在治疗早期，病情尚不稳定时，切忌自行停药。

误区4.西药合用中药来“解毒”

中医中药对慢粒患者临床症状和血液学指标有一定改善，但不能达到伊马替尼的治疗效果，采用中医中药治疗的患者，绝大多数难免疾病进展。目前，一些假中医、假中药由于缺乏监管而在市场上横行，患者抱着“病急乱投医”的错误心态，难免上当受骗。

曾经有一个慢粒患者，长期服用“祖传秘方”，每月费用高达5000元以上。其实，这个费用已经接近进口伊马替尼的水平，服药一年后，疾病出现恶化。这样的悲剧不止一次地重演，令人扼腕叹息。

还有一些患者，在坚持伊马替尼治疗的同时，还会服用中药进行中西医结合治疗。实际上，国外的慢性期慢粒患者治疗效果非常理想，他们并没有使用中药，因此，没有必要合用中药来获得更佳疗效。一些患者认为伊马替尼有“毒”，希望合用中药进行“解毒”，这种想法更加荒谬。首先，长期使用伊马替尼非常安全，不良反应可以按照标准流程进行处理，无需合用中药；其次，中药与伊马替尼之间存在无法预期的相互作用，长期合用也许会影响疗效，“解毒”不成反而会增加不良反应的发生；第三，中药同样会有不良反应，而且额外增加治疗成本。

综上所述，除非有足够的现代医学研究数据，否则，长期服用伊马替尼这类药物时，合用中药需要非常慎重。

误区5.出现不良反应就随意停药

长期坚持足量服药是获得最佳疗效的关键。有一例儿童患者，确诊时尚在幼年，身高体重较低，因此从每日两片开始服用伊马替尼，获得较好疗效。随着年龄增大，身高体重逐渐增加，但是伊马替尼的服用剂量并未随之增加，结果长期不足量的治疗引起融合基因突变，最终患者面临急变死亡。由此可见，尽管伊马替尼有效，但是如果使用不规范，可能浪费金钱而不能获得预期效果。

服药的前三个月中，一些患者会出现白细胞和血小板减少。这种情况如果比较严重，需要暂时中断治疗或者调整伊马替尼剂量。但是，调整应该严格按照说明书进行，同时，患者应该按照要求密切观察，定期随访。血常规恢复到符合要求的时候，立刻开始重新治疗，否则将会增加耐药和治疗失败的危险。

伊马替尼等药物也容易出现非血液学不良反应，程度不重时，通常可以坚持用药，多数患者可以逐渐耐受。对于某些症状，例如皮疹，可以合用一些外用药物，同样可以坚持足量伊马替尼治疗。如果不良反应较重，例如严重恶心、身体疼痛等，可以考虑更换二代药物，例如尼洛替尼和达沙替尼。研究表明，这些药物的不良反应并不重叠，因此可以酌情更换，切勿因为不良反应而放弃最有效的治疗。

误区6.药品太多挑花眼

伊马替尼问世后，新一代药物层出不穷，目前国内已经上市的二代药物包括尼洛替尼和达沙替尼，即将上市的还有博舒替尼。目前伊马替尼和尼洛替尼的价格基本一致，所以，选择何种药物成为患者心病。

从疗效看，二代药物的分子学缓解程度明显高于伊马替尼，但是这种区别并没有增加长期生存率。从不良反应看，两代药物近期差异不大，但是由于二代药物使用时间不长，因此，长期服药的安全性还缺乏足够的数据。因此，如果仅仅从保证患者长期生存的角度出发，伊马替尼依然是首选。但是，如果将治疗目标调高到安全停药，那么，直接选用二代药物也是合理的。现有的研究表明，确诊后立刻使用二代药物，将使更多患者获得持续深度缓解，从而可能成功停药而获得“临床治愈”。

一些患者对直接使用二代药物存在顾虑，担心治疗失败后没有退路。实际上，针对恶性肿瘤的治疗，“重锤猛击”是非常合理的方式，只有尽早进行深度治疗，才会最大限度避免疾病耐药和恶化。此外，对于伊马替尼疗效不佳的患者，转换为二代药物越早，获得更佳疗效的可能性越大。对于确诊时就已经显示可能疗效不佳的患者，直接使用二代药物也是合理选择。

成熟的治疗药应尽快纳入医保

目前，慢性期慢粒的治疗已经比较成熟，如果坚持合理的药物治疗，超过90%的患者可以长期生存，其中少数患者可能停药而“临床治愈”。中国慢粒患者人群年龄较低，一半以上确诊时低于40岁，是社会和家庭的“顶梁柱”，如果接受有效治疗，他们不仅可以长期生存，而且可以继续服务社会和家庭。

遗憾的是，我国虽然将慢粒划入大病范畴，但伊马替尼这类药物价格昂贵，且都在医保范围之外，即使结合援助项目，这类药物每人每年的治疗费用仍在7万左右，绝大多数患者无法负担，只能进行传统治疗，最终难免疾病进展。近年来，很多省份已经着手将这类药物纳入医保，实际上医保负担的费用远低于国家规定的癌症大病最高限额，但是可以极大地减轻患者自费负担，使进行规范化治疗的患者数量爆发性增长。但在大部分省份，这项工作还没展开，希望全国医保能够尽快纳入这类药物，使患者真正受益。